RAS基因突變是人類癌癥中最常見的激活突變，在約27%的人類腫瘤中均發現有不同程度的RAS基因功能性突變。RAS基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種--HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成員，KRAS基因突變占RAS基因突變總數的86%，KRAS信號傳導對細胞生長及存活有著重要作用。全球約有40%-50%的結直腸癌患者，30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突變陽性。

       在人體內，KRAS在多種細胞信號和功能中扮演著"分子開關"的角色，核苷酸的水解和交換決定了胞內KRAS的激活水平。與鳥苷二磷酸（GDP）結合時，KRAS處于"關閉"狀態；與鳥苷三磷酸（GTP）結合時，KRAS處于"開啟"狀態。在此活性狀態下，KRAS激活下游效應通路以促進細胞增殖和存活，包括MAPK和PI3K通路。在GTPase激活下，GTP水解為GDP，KRAS重回"關閉"狀態。

       而在腫瘤細胞中，由于內在的GTP酶活性喪失，GTP無法水解為GDP，因此KRAS始終處于"開啟"狀態，持續激活下游通路，導致癌細胞出現惡性增殖、抗凋亡等。

       坎坷數十年，目前僅兩款藥物獲批上市

       過去30年，針對KRAS突變腫瘤藥物研發的探索一直在進行中。但是由于KRAS突變基因難以與小分子結合，使得直接靶向KRAS的藥物研發困難重重，KRAS也一直被視作"難以成藥"靶點。其不可成藥性主要表現在兩個方面：一是其蛋白分子較小，表面相對平滑近乎球形，難以找到小分子藥物的結合點；二是KRAS對GTP親和力極強，藥物很難與GTP競爭，難以結合KRAS蛋白并抑制其活性。

       2013年發表在Nature上的一篇論文成為破局關鍵，其首次報道了靶向KRAS-G12C突變的可能性。2021年5月，安進公司的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（商品名：Lumakras）獲FDA加速批準上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。Sotorasib成為全球首 款獲批上市的KRAS靶向藥，打破了KRAS"不可成藥"的魔咒。

       2022年12月，FDA宣布加速批準Mirati公司的KRAS G12C抑制劑Adagrasib（商品名：Krazati）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。國內再鼎醫藥獲得了Adagrasib在大中華區的研究、開發、生產及獨家商業權利。

       根據Fierce Pharma預測，2025年sotorasib市場銷售額為13億美元，而adagrasib在2026年銷售額可達17億美元。巨大的市場前景也吸引了國內外一眾藥企布局，在今年的AACR大會上，禮來、羅氏等公布了其新一代KRAS抑制劑的初步臨床試驗結果。

       禮來LY3537982

       LY3537982是禮來公司的新一代KRAS G12C抑制劑，在臨床前試驗中顯示出了更高的活性，可實現大于90%的靶點占據。臨床前研究還發現，某些靶向療法與LY3537982聯用可能產生更好的抗癌效果，其中包括特異性AurA抑制劑LY3295668和EGFR抑制劑cetuximab。

       在今年的AACR年會上，禮來公布了LY3537982的I期臨床試驗結果。數據顯示，LY3537982只要每天兩次50mg的低劑量就可以產生療效，顯著低于已獲批KRAS抑制劑。安全性方面，在LY3537982單藥治療組中，僅4.8%患者發生3級及以上治療相關不良事件。

       羅氏Divarasib

       羅氏也在AACR年會上報告了其新一代KRAS G12C抑制劑divarasib（GDC-6036）的I期臨床試驗結果，在聯合西妥昔單抗在結直腸癌患者中表現出良好的臨床活性，安全性特征與既往報告的西妥昔單抗單藥治療以及divarasib單藥治療的數據一致，患者的總緩解率為62%（n=29），在5例既往接受過KRAS G12C抑制劑治療的患者中，3例對divarasib治療有緩解。

       Divarasib在體外試驗顯示出的效能和選擇性分別是目前已批準的sotorasib和adagrasib的5-20倍和10-50倍，其藥代動力學特征與西妥昔單抗400mg給藥時相當，且研究中未發現藥物相互作用問題。

       益方生物D-1553

       D-1553由益方生物研發，是國內首 個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，已于去年6月被CDE納入突破性治療藥物。D-1553通過共價結合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之處于無活性的GDP結合狀態。

       在I/II期臨床試驗中，研究共納入79例NSCLC患者，接受不同劑量的D-1553治療。結果顯示，在74例可評估患者中，30例為部分緩解，38例達到疾病穩定，客觀緩解率為40.5%（95% Cl: 29.3-52.6），疾病控制率為91.9%（95% Cl: 83.2-97.0）。在NSCLC腦轉移患者中，在6例基線穩定的腦轉移患者中，客觀緩解率為17%，疾病控制率為100%。

       安全性方面，94.9%的患者報告了治療相關不良事件，38%的患者報告了3或4級不良事件。

       信達生物IBI351

       IBI351是一款特異性共價不可逆的KRAS G12C抑制劑，其通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平，進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯。

       在今年的AACR會議上，信達生物公布了IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的 I期臨床結果。在67例NSCLC可評估人群中，客觀緩解率為61.2%，疾病控制率為92.5%，大部分緩解患者仍在治療中。另外600mg BID劑量組呈現出了更優的療效，在30例可評估受試者中，ORR為66.7%，DCR為96.7%，6個月和9個月無進展生存率分別為58.9%（95% CI, 39.0-74.3）和47.3%（95% CI, 26.1-65.8）。

       目前國內藥企對KRAS G12C抑制劑的研發較為積極，除益方和信達外，再鼎醫藥、加科思、濟民可信等均走在開發前列。

       KRAS基因從1982年發現至今已有40余年時間，隨著技術進步和分子生物學的發展，KRAS基因"不可成藥"的魔咒已被打破。未來國內藥企誰將拿下國內首 款KRAS抑制劑的殊榮，我們拭目以待。

       主要參考資料：

       1、 Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551. doi:10.1038/nature12796；

       2、 《KRAS發現40周年，靶向所有KRAS突變有哪些策略？》，藥明康德，2022-05-05；

       3、 Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer [published online ahead of print, 2022 Dec 21]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2208470. doi:10.1056/NEJMoa2208470.

       4、 Nurix Therapeutics Presents Data at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting Highlighting Activity of its BTK Targeted Protein Degraders, NX-2127 and NX-5948, against a Broad Range of BTKi Resistance Mutations. Retrieved April 19, 2023, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-data-american-association-cancer.