近日，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司1類新藥「注射用鹽酸ZG0895」在國內獲得臨床試驗默示許可，用于治療晚期實體瘤。

       ZG0895是澤璟制藥自主研發的一種新型的高活性、高選擇性的Toll樣受體8（TLR8）激動劑，在體內外藥理藥效研究實驗中均展現出優異的TLR8激動活性作用，既可以高選擇性地激動TLR8，刺激TLR8相關細胞因子分泌，進而激活髓系免疫細胞，逆轉調節性T細胞（Treg）的免疫抑制功能，從而強烈抑制腫瘤生長，又可以誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）的凋亡，激活和增強對腫瘤的免疫反應。

       2023年AACR年會上公布的臨床前研究數據顯示：在CT26、EMT6及HH等皮下移植瘤小鼠藥效模型中，ZG0895可以劑量依賴性的顯著抑制腫瘤生長，且高劑量組可以引起腫瘤完全消退。ZG0895具有獨特的結構，經皮下給藥后可以迅速激活免疫系統，但吸收進入血液循環系統后很快被代謝失活，避免持續激活系統免疫，從而降低細胞因子風暴風險，相比以往的TLR8激動劑有望具有更好的臨床用藥安全性。

       關于TLR8

       Toll樣受體家族（TLRs）是一類模式識別受體，不但表達于免疫細胞上，還在各種腫瘤細胞中表達，參與腫瘤免疫監視，對腫瘤的生長發揮不同的作用。人體中的TLRs共有十種(TLR1-TLR10)，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6是位于細胞表面的受體，TLR3、TLR7、TLR 8、TLR9位于內涵體內。

       TLR8是先天性免疫通路中一類重要的受體蛋白，相較于其他它TLRs成員，TLR8在不同亞型的免疫細胞中的表達更廣泛，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、及髓系樹突狀細胞。研究發現，TLR8是TLRs中唯一能夠逆轉Treg細胞引起的免疫抑制的蛋白，TLR8激活可誘導髓源性抑制細胞（MDSC）的凋亡。MDSC是抑制免疫反應的另一種主要細胞類型，其凋亡后腫瘤的免疫反應將被激活并增強。Treg和MDSC是腫瘤免疫治療失敗的主要原因，通過激活TLR8來逆轉Treg和MDSC介導的免疫抑制可以引發有效的免疫反應，從而產生強大的抗癌作用。

       此外，TLR8激動劑還有望被開發用于治療乙型肝炎。這由于TLR8可識別病原體衍生的單鏈RNA片段，以觸發先天性和適應性免疫反應。研究發現，慢性乙型肝炎與功能失調的免疫反應有關。

       TLR8激動劑研究進展

       目前，全球尚未有TLR8 激動劑獲批上市，但已出現多款在研藥物，詳見下表。藥物類型上，TLR8激動劑包括小分子化藥（如Selgantolimod）和抗體偶聯藥物（如SBT6050）。適應癥方面，在研TLR8激動劑還被開發用于治療晚期實體瘤和慢性乙型肝炎。

       吉利德的Selgantolimod進展最快，已進入2期臨床。該藥是一款用于慢乙肝治療的口服小分子 TLR8 激動劑，已被證明在慢性乙型肝炎患者具有良好的安全性和耐受性。2022亞太肝病學會年會上公布的在病毒血癥患者中經24周Selgantolimod 治療后至第48周的安全性和有效性研究結果顯示：第24周沒有患者達到主要終點，但3 (6%)名Selgantolimod 治療的患者達到HBsAg下降≥0.5 log10lU/mL，而安慰劑組沒有。在第48周, Selgantolimod 治療組中的4 (7.4%)名患者HBsAg下降 ≥0.5 log10lU/mL。DN1508052-01是我國首 個獲得臨床試驗許可的TLR8激動劑，2018年11月在美國獲批臨床，2019年10月在國內獲批臨床。

       Silverback Therapeutics也積極布局TLR8激動劑，研發了針對乙肝的SBT8230、針對難治實體瘤的SBT6290和SBT6050。不過2022年3月，Silverback Therapeutics發布2021年財報時宣布終止SBT6050和SBT6290項目，保留針對慢性乙肝的SBT8230項目。

       • SBT8230是一種通過肝 臟定位方式的TLR8激動劑，臨床前研究表明其能夠有效激活抗HBV免疫反應，有望促進慢性乙肝功能性治愈。

       • SBT6290被設計用來針對骨髓細胞的腫瘤定位激活，包含與Nectin4特異性單克隆抗體偶聯的選擇性TLR8激動劑。臨床前數據表明，SBT6290以Nectin4依賴性的方式，能夠激活人類髓樣細胞，并且在臨床前研究中，SBT6290小鼠代用品具有單藥抗腫瘤活性。

       • SBT6050是一款將TLR8激動劑和抗HER2單克隆抗體連接起來的ADC，確保有效載荷只遞送給表達HER2的癌細胞，TLR8激動劑則可以激活髓樣細胞來攻擊腫瘤，并"重新編程"腫瘤微環境，從而產生持久的單藥活性。已公布的臨床前數據顯示，SBT6050在體外可有效激活人類骨髓細胞并驅動抗腫瘤免疫機制。

       我國藥企，如摯盟醫藥、迪諾醫藥和澤璟制藥等也積極探索TLR8激動劑領域，其中摯盟醫藥自主研發的小分子口服TLR8激動劑CB06在臨床前研究中表現出了良好的選擇性、活性及安全性，可以在人外周血單核細胞中誘導細胞因子，這些細胞因子能夠通過多種免疫介質激活抗病毒功能。同時，CB06還具有良好的肝靶向特征。

       2022年4月，CB06在美國完成1期臨床試驗首次健康受試者用藥。2023年2月，摯盟醫藥與葛蘭素史克（GSK）就CB06達成全球獨家許可協議。據協議，摯盟醫藥在成功完成1期臨床研究后，將允許GSK開發、生產和商業化CB06。

       迪諾醫藥的DN1508052-01是我國首 個獲得臨床試驗許可的TLR8激動劑，擬用于治療在標準治療后疾病進展或無標準治療的晚期實體腫瘤。與第一個TLR8激動劑motolimod相比，DN1508052-01表現出差異化的特征。目前，DN1508052-01正在美國和國內進行1期臨床試驗。

       恒瑞醫藥的HRS9950是一款小分子TLR8激動劑。體外活性數據顯示，HRS9950 對人 TLR8 具有顯著的激活作用，還可間接激活適應性免疫，進一步殺滅感染肝細胞的病毒。2020年7月，HRS9950在國內啟動針對慢性乙型肝炎的1期臨床試驗。

       總結

       TLR8激動劑已被證實具有治療腫瘤和乙型肝炎的潛力，但進展緩慢，最快處于2期臨床。整體來看，TLR8激動劑布局企業并不多，但我國卻有多家企業涉足該領域。未來TLR8激動劑能否走向市場，造福廣大腫瘤和乙肝患者，還有待進一步驗證。